المضادات الحياتية المستعملة بصيغة الدمج

Antimicrobial drugs used in combination

ميكانيكية دمج المضادات Mechanisms of combination of antibiotics
عند دمج مضادين معا فأن تاثيرهما ربما يكون:
1- غير مكترث او غير متأثر :Indifferent effect
لا يتاثر احدهما بوجود الاخر حيث ان كل مضاد يعمل لوحده.
2- تأثير تضادي Antagonistic effect :
حيث تتأثر فعالية المضاد الاول بوجود المضاد الثاني .يمكن ملاحظة هذا النوع من التاثير عند دمج مضاد مثبط Bacteriostatic drug مثل Tetracycline or Chloromphenicol مع مضاد قاتل Bactericidal drug مثل Aminoglycoside فيحصل التضاد عند وصول الاول الى موقع الاصابة قبل الثاني ويظهر ذلك بوضوح في حالات البكتيريا المسببة لالتهاب السحايا.
3- تأثير تعاوني Synergic effect:
يكون تأثيهما معا اكثر من تاثير اي واحد منهما منفردا .ان وجود المضادين معا يمكن ان يعمل قطع متتابع للمسار الايضي للمايكروب,مثال ذلك مركب ال Methoprim الذي يتكون من Trimethoprime + Sulfonamide فالاول يتداخل مع عملية تحويل PABA الى Dihydrofolic acid (مركب ايضي وسطي Intermediate metabolite) اما Trimethoprime فيمنع تحول المركب الوسطي الى Folic acid فيحدث تثبيط في مكانين من المسار الحياتي او المسار الايضي (قطع مزدوج).

هناك خمسة حالات يستخدم فيها العلاج بمضادين او اكثر وهي:
1- في حالة الاصابة غير المشخصة
حيث انه في حالة وجود حالة مرضية معينة فلابد اولا من تشخيص المسبب قبل اعطاء العلاج لكن بعض الحالات تكون فيها العلاقة بين الاعراض المرضية والمسبب المايكروبي غير ثابتة, فمثلا هناك حالات مثل Acute UTI و ال RTI هناك عدة مسببات تظهر نفس الاعراض ولايوجد مضاد حيوي واحد يثبط كافة المسببات المرضية.
2- في حالة الاصابات المختلطة Mixed infections
لايوجد مضاد واحد فعال ضد كل المسببات المرضية الموجودة.
3- قد يعطى مضادين معا لغرض منع او تأخير تطور المقاومة للمضادات المستعملة
لتقليل احتمالية ظهور سلالات مايكروبية مقاومة للمضادات الحيوية لان تردد الشفرات المقاومة لاكثر من مضاد حياتي لها ميكانيكية مختلفة عن المقاومة لمضاد حياتي واحد. مثلا لو كانت احتمالية المقاومة للمضاد A هي 10-5 في احد المايكروبات ومقاومة هذا المايكروب للمضاد B هي 10-7 فان احتمالية ظهور المقاومة للمضادين A و B هي 10-5+10-7 = 10-12 وهو تردد نادر.
4- قد يكون العلاج باستخدام دمج المضادات ضروريا للحصول على تأثير تعاوني Synergic effect.
في حالات الاصابات الشديدة مثل تعفن الدم Septicemia فأن العلاج باستخدام دمج المضادات ضروري لغرض استئصال الاصابة.
5- لتقليل سمية المضادات شديدة السمية
حيث يفترض ان الجرع القليلة من مضادين مدمجين معا سيكون له نفس التأثير في حالة استخدام الجرعة الكاملة لاي من المضادين.
مثلا في حالة الاصابة بمرض التدرن TB تستخدم نصف الجرعة المطلوبة من ال Streptomycin مع نصف الجرعة المطلوبة من ال Rifampin والتأثير الناتج يعادل تاثير اي واحد منهما منفردا , ويعود ذلك الى ان اعطاء الجرعة الكاملة من Streptomycin يسبب تحطم لانسجة الكلية Renal damage بينما تسبب جرعة Rifampin الكاملة تحطم انسجة الكبد Liver damage , وبذلك تقل سمية الالعلاج الى اقل حد وفي نفس الوقت يتم استئصال الاصابة .
اختبار التاثير المشترك للمضادات الحياتية
1- طريقة الانتشار Diffusion method:
من اسهل الطرق المتبعة لتقدير تاثير دمج المضادات الحيوية على الاحياء المجهرية وتتم باستخدام اشرطة ورق الترشيح Blotting paper strips ويتم اجراء الاختبار في اطباق بتري تحوي وسط Muller Hinton agar حيث تتشرب الاشرطة المعقمة من ورق الترشيح تراكيز MBC للمضادات الحيوية ثم توضع بملقط معقم على سطح الاكار بشكل زاوية قائمة بعد ان يلقح الوسط بالبكتيريا قيد الاختبار ثم تحضن الاطباق وتلاحظ النتائج.
يلاحظ تأثير كل مضاد لوحده في نهاية الاشرطة والتأثير الناتج من الدمج Combination action عند التقاء الاشرطة.
ويمكن اجراء التجربة باستخدام الاقراص بدلا من الاشرطة حيث تثبت على سطح الاكار المزروع مسبقا بالبكتيريا حيث توضع الاقراص على مسافات معينة.








طريقة العمل
1- يحضر وسط Muller- Hinton agar ويصب في اطباق بتري.
2- تحضر اشرطة المضادات الحياتية ( تصنع من ورق الترشيح وتعقم ثم تغمر في تركيز معلوم ومتساوي لمضادات مختلفة ثم تجفف)
3- يزرع الوسط ببكتيريا معلومة بطريقة النشر او التخطيط الكثيف ثم توضع في الطبق وكما موضح في الشكل اعلاه وبشكل متعامد .
4- تحضن الاطباق مدة 18-24 ساعة ثم تقرأ النتائج .
5- يمكن اجراء التجربة بواسطة اقراص المضادات الحياتية حيث يوضع قرص في مركز الطبق وتوزع الاقراص الاخرى المراد دراسة تأثيرها المشترك مع المضاد الاول حوله وعلى مسافات قريبة نسبيا (3-5سم) ثم تحضن وتلاحظ النتيجة.

Table 9.1 Types of antimicrobial synergy
________________________________________
Type Mechanism Example
________________________________________
Biochemical interaction Sequential blockade Trimethoprim–sulphonamides
Complementation Mecillinam–cephalexin
Enhancement of permeability Cell wall ?-lactam antibiotics
Cell membrane Polymyxins
Protection Enzyme inhibition Clavulanic acid–amoxycillin
Differential effects population Suppression of resistance Antituberculosis drugs


. Antibiotic combinations
1. Antibiotic synergism
Combination of antibiotics have enhanced activity when tested together compared with each antibiotic alone (e.g. 2 + 2 = 6)
e.g. ampicillin+gentamicin in entercoccal carditis
2. Additive effect
Combination of antibiotics has an additive effect (e.g. 2 + 2 = 4)
e.g. combination of two ?-lactam antibiotics

3. Antibiotic antagonism
Combination in which the activity of one antibiotic interferes with the activity of the other (e.g. 2 + 2 < 4)
Basic mechanisms of antibiotic action
(1)
(1) Disruption of bacterial cell wall
. ?-lactam antibiotics
. Penicillins, cephalosporins and cephamycins, carbapenems and
monobactams, ?-lactamase inhibitor/?-lactam combinations
. Glycopeptides
. Vancomycin
. Polypeptides
. Bacitracin, polymyxins
. Drugs used for treatment of mycobacterial infections
. Isoniazid, ethinamide, ethambutol, cycloserine
(2)
2. Inhibition of protein synthesis
. Acting at 30S ribosomes
. Aminoglycosides
. Tetracyclines, Gentamycin. streptomycin,neomycin, kanamycin,tobramycin,Amikacin = kanamycin
Netilmycin = sisomycin

. Acting at 50S ribosomes
. Chloramphenicol
. Macrolides
. Clindamycin
. Streptogramins
. Oxazolidones
Basic mechanisms of antibiotic action (3)
3. Inhibition of nucleic acid synthesis
. Acting on DNA replication
. Quinolones
. Metronidazole
. Acting on RNA synthesis
. Rifampin
. Rifabutin
Basic mechanisms of antibiotic action (4)
4. Antimetabolites
. Sulfonamides
. Dapsone
. Trimethoprim
. Paraaminosalicylic acid